在精細(xì)化學(xué)品和醫(yī)藥化學(xué)生產(chǎn)中，幾十年來(lái)一直采用反應(yīng)釜來(lái)完成合成反應(yīng)，其特點(diǎn)是：廢水廢氣排放多(因環(huán)保檢查不定期停產(chǎn))、反應(yīng)過(guò)程危險(xiǎn)(化工和制藥企業(yè)的事故大多來(lái)自此車間)、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低、溫度濃度不均勻、傳熱能力差、占地面積大、工人數(shù)量多等。但近兩年，隨著國(guó)家環(huán)保進(jìn)程的推進(jìn)，此類化工和醫(yī)藥企業(yè)壓力陡增，亟待用新工藝來(lái)解決環(huán)保、安全和效率等突出問(wèn)題。
近幾年來(lái)，在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家正在普及一種新的綠色反應(yīng)技術(shù)——流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，也稱微反應(yīng)連續(xù)合成技術(shù)。此技術(shù)把攪拌釜的間歇過(guò)程變?yōu)檫B續(xù)過(guò)程，可以提升反應(yīng)過(guò)程安全性，提高反應(yīng)收率和效率，其主要構(gòu)成部分如下：
圖1 流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)流程圖
如圖所示，物料通過(guò)高壓輸液泵輸送到微反應(yīng)器中，在高壓密閉的微通道管路中，通過(guò)溫度控制，，使合成反應(yīng)能夠快速完成并極大提高收率，背壓閥能夠人為控制反應(yīng)器內(nèi)壓力，物料在出口處通過(guò)在線檢測(cè)器檢測(cè)合成結(jié)果，經(jīng)過(guò)檢測(cè)后的產(chǎn)品可通過(guò)樣品采集器按預(yù)設(shè)的收集條件收集到不同的容器中。整個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)可通過(guò)管理軟件實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制，具有方法建立、模塊搭建、模塊參數(shù)設(shè)置，全反應(yīng)過(guò)程參數(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)控，數(shù)據(jù)追溯，用戶管理及智能專家數(shù)據(jù)庫(kù)等功能，專用管理軟件可將整個(gè)反應(yīng)體系效率發(fā)揮到極致。
2 什么反應(yīng)適合流動(dòng)化合成改造
根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，流動(dòng)化學(xué)技術(shù)適合的類型反應(yīng)有：(1)快速?gòu)?qiáng)放熱反應(yīng)，比如硝化、磺化等反應(yīng)過(guò)程，通過(guò)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)可以極大提高傳熱效率，控制反應(yīng)過(guò)程溫升，提高反應(yīng)過(guò)程安全性；(2)危險(xiǎn)類反應(yīng)，比如加氫、氧化和鹵化等反應(yīng)過(guò)程，通過(guò)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)可以更好地控制反應(yīng)過(guò)程溫度和壓力，同時(shí)減少體系內(nèi)物料滯留量，從而提高反應(yīng)過(guò)程安全性；(3)對(duì)于一些高溫&高壓的反應(yīng)過(guò)程，也可以通過(guò)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)得以實(shí)現(xiàn)。
而由于流動(dòng)化學(xué)技術(shù)的特點(diǎn)，其并不適合所有的反應(yīng)類型，其通常不適用的反應(yīng)過(guò)程有：(1)反應(yīng)過(guò)程中有大量固體產(chǎn)生的過(guò)程，該類反應(yīng)過(guò)程容易造成反應(yīng)管路堵塞，損害背壓閥等反應(yīng)部件；(2)本征動(dòng)力學(xué)上的慢反應(yīng)，比如反應(yīng)時(shí)間在30min以上的反應(yīng)過(guò)程。
3 流動(dòng)化學(xué)的各個(gè)模塊組成
3.1 供料系統(tǒng)
在流動(dòng)化學(xué)中，供料系統(tǒng)是整個(gè)流動(dòng)化學(xué)動(dòng)力來(lái)源，是決定能否精準(zhǔn)完成流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵因素，其供料的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、可靠性，輸送原料的包容性是評(píng)價(jià)供料系統(tǒng)的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)有供料系統(tǒng)一般多采用不同流速的高壓恒流輸液泵，傳統(tǒng)的高壓恒流輸液泵在特定條件下具有流量穩(wěn)定、運(yùn)行可靠、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，成本較低等優(yōu)勢(shì)，這也是流動(dòng)化學(xué)供料系統(tǒng)選用此泵的主要原因。對(duì)于大部分的物料輸送，該泵均可以實(shí)現(xiàn)。歐世盛推出了DP系列雙柱塞高壓恒流輸液泵，流量范圍1~500ml/min，壓力范圍10~40 MPa，可以解決大部分體系供料需求。
圖2 DP系列雙柱塞高壓恒流輸液泵
但隨著流動(dòng)化學(xué)應(yīng)用越來(lái)越廣，反應(yīng)體系條件越來(lái)越復(fù)雜，輸送原料種類越來(lái)越多，在使用傳統(tǒng)高壓恒流泵時(shí)，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，進(jìn)出口單向閥常被污染，無(wú)法正常工作，導(dǎo)致供料流量不穩(wěn)，不準(zhǔn)，同時(shí)當(dāng)遇到丙三醇之類的粘性原料時(shí)，單向閥很難順利關(guān)閉，失去作用，嚴(yán)重制約了粘性原料的輸送，另外對(duì)于氫氟酸之類的具有強(qiáng)腐蝕性的原料，由于傳統(tǒng)高壓恒流輸液泵內(nèi)的寶石或陶瓷柱塞桿會(huì)與氫氟酸反應(yīng)，無(wú)法輸送氫氟酸之類的原料。為了能夠適應(yīng)流動(dòng)化學(xué)應(yīng)用快速發(fā)展，擴(kuò)大應(yīng)用范圍，輸送多種類型的原料，為流動(dòng)化學(xué)提供一顆強(qiáng)有力的“心”，歐世盛公司在國(guó)內(nèi)首次推出了無(wú)閥雙頭高壓注射泵，雙注射泵無(wú)脈動(dòng)交替運(yùn)行，無(wú)機(jī)械單向閥，適用于常規(guī)液體、高粘性液體、含納米顆粒液體的連續(xù)輸送；與液體接觸材料為特種蒙乃爾合金、FFKM、PTFE等耐腐蝕材料，可耐受氫氟酸等強(qiáng)腐蝕性液體；同時(shí)可配泵頭加熱裝置，加熱溫度達(dá)130℃，實(shí)現(xiàn)連續(xù)高溫液體輸送；大扭矩驅(qū)動(dòng)實(shí)現(xiàn)可提供0-8MPa系統(tǒng)壓力輸送動(dòng)力；5級(jí)滾珠絲杠與編碼電機(jī)驅(qū)動(dòng)相結(jié)合，提供0.01~100mL/min的流量范圍，體積小巧，可輕松放在通風(fēng)櫥內(nèi)，還可通過(guò)電腦實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程操控；從而滿足流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)中的多種供液需求。該泵可以輕松實(shí)現(xiàn)絕大部分體系的輸送要求，我們給它命名“供液魔方”，英文名字“L-cube”。
圖3 L-cube供液魔方HP系列無(wú)閥雙頭高壓恒流注射泵
歐世盛根據(jù)HP系列無(wú)閥雙注射泵設(shè)計(jì)思路，進(jìn)一步細(xì)分應(yīng)用需求，推出一款LP系列無(wú)閥雙頭低壓恒流注射泵，此刻泵延續(xù)了HP系列高壓注射泵成熟技術(shù)，采用溶劑選擇閥代替了傳統(tǒng)機(jī)械單向閥，保障輸液泵長(zhǎng)期無(wú)脈動(dòng)工作輸送液體，與液體接觸材料為陶瓷、FKM、PTFE等耐腐蝕性材料，LP泵適用于反應(yīng)體系內(nèi)壓力不高，高粘流體，含納米顆粒等常規(guī)泵等無(wú)法輸送流體，對(duì)輸送物料長(zhǎng)期穩(wěn)定性要求高，對(duì)供液波動(dòng)要求高，非氫氟酸類物料輸送。
圖4 L-cube供液魔方LP系列無(wú)閥雙頭低壓恒流注射泵
3.2 微反應(yīng)器
目前在國(guó)內(nèi)有幾十家制作加工微反應(yīng)器的企業(yè)，樣式有板式、管式，材料有碳化硅、不銹鋼、哈氏合金等多種規(guī)格，但在流動(dòng)化學(xué)中，微反應(yīng)器的關(guān)鍵在于設(shè)計(jì)，不同反應(yīng)類型需要配置不同的微反應(yīng)器。歐世盛公司已跟多家微反應(yīng)器供應(yīng)商建立聯(lián)系，可協(xié)助提供適應(yīng)多種反應(yīng)類型的微反應(yīng)器。并可以協(xié)助聯(lián)系國(guó)內(nèi)頂尖流動(dòng)化學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，協(xié)助工藝開發(fā)。
3.3 壓力控制模塊---全自動(dòng)背壓閥
在連續(xù)化學(xué)中的高壓反應(yīng)過(guò)程需要背壓閥來(lái)進(jìn)行實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)。目前實(shí)驗(yàn)室連續(xù)化學(xué)中壓力控制一般通過(guò)人工手動(dòng)調(diào)節(jié)背壓閥的方式進(jìn)行反應(yīng)體系壓力控制。此種方式存在壓力控制不穩(wěn)定，調(diào)節(jié)頻繁，且無(wú)法做到方法朔源等問(wèn)題?；谀壳皩?shí)驗(yàn)室應(yīng)用現(xiàn)狀，歐世盛公司在國(guó)內(nèi)首次設(shè)計(jì)開發(fā)出一款智能全自動(dòng)背壓閥，此閥內(nèi)置自學(xué)習(xí)功能，通過(guò)自學(xué)功能，可在3秒內(nèi)可快速實(shí)現(xiàn)壓力調(diào)節(jié)，提高效率；可根據(jù)應(yīng)用方法需要，設(shè)定壓力梯度，即不同時(shí)間段，自動(dòng)實(shí)現(xiàn)不同的壓力梯度值；可通過(guò)RS232/RS-485/Bluetooth等多種通信接口實(shí)現(xiàn)電腦遠(yuǎn)程控制。該自動(dòng)部件的出現(xiàn)提高了工藝開發(fā)效率，配合在線檢測(cè)器及樣品采集器，為工藝開發(fā)提供了有力工具。
圖5 全自動(dòng)背壓閥
3.4 在線檢測(cè)模塊
目前在實(shí)驗(yàn)室，合成反應(yīng)中樣品檢測(cè)都需要借助單獨(dú)的檢測(cè)設(shè)備，如：HPLC、MS(LCMS,GCMS)、NMR進(jìn)行檢測(cè)。此過(guò)程包括了反應(yīng)淬滅，樣品前處理，樣品配置，樣品檢測(cè)，樣品回收及后處理。對(duì)于監(jiān)測(cè)正在進(jìn)行中的反應(yīng)，其存在著諸多弊端：(1)不能真實(shí)反映體系中各組份的真實(shí)含量；(2)無(wú)法實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)連續(xù)反應(yīng)合成實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)變化情況；(3)操作復(fù)雜，檢測(cè)結(jié)果受人為影響；(4)分析效率低下等。
連續(xù)流合成反應(yīng)與連續(xù)在線檢測(cè)的組合在流動(dòng)化學(xué)應(yīng)用中是完美結(jié)合，有效的在線檢測(cè)將對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測(cè)和瞬時(shí)檢測(cè)，包括反應(yīng)物、瞬態(tài)中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物。在實(shí)際應(yīng)用中，有幾種分析檢測(cè)技術(shù)如NIR、拉曼光譜、UV，HPLC、GC、MS已經(jīng)成功應(yīng)用于連續(xù)流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)。歐世盛公司根據(jù)流動(dòng)化學(xué)實(shí)際應(yīng)用需求，在業(yè)界首次推出UV-Vis、NIR、拉曼光譜三款在線檢測(cè)器儀器，以適用于制藥、化工領(lǐng)域的在線檢測(cè)。
在線UV-Vis檢測(cè)器不僅有較好的選擇性和較高的靈敏度，而且對(duì)環(huán)境溫度、流動(dòng)相組成變化和流速波動(dòng)不敏感。適用于連續(xù)化學(xué)中含苯環(huán)和有顏色物質(zhì)的連續(xù)在線監(jiān)測(cè)，但該類檢測(cè)器也存在著測(cè)定范圍小的弊端。同時(shí)目前市場(chǎng)上主要的在線UV-Vis檢測(cè)器均采用常規(guī)的汞燈和氘燈，使用壽命僅有xxx小時(shí)，不適合長(zhǎng)時(shí)間在線表征。
歐世盛推出的全新一代在線紫外檢測(cè)器，其波長(zhǎng)范圍為200~950nm，采用低功耗脈沖氙燈作為光源，其脈沖壽命超過(guò)10億次，可連線工作5年以上，1000:1的信噪比，滿足被測(cè)樣品更寬的濃度范圍檢測(cè)范圍，是一款在流動(dòng)化學(xué)一些特殊應(yīng)用檢測(cè)中，很好的檢測(cè)工具。
圖6 在線紫外檢測(cè)器及內(nèi)部光路圖
近紅外光譜技術(shù)(NIR)是90年代以來(lái)發(fā)展最快、最引人注目的分析技術(shù)之一。隨著NIR分析方法的深入應(yīng)用及發(fā)展，已逐漸在流動(dòng)化學(xué)連續(xù)流檢測(cè)中得到認(rèn)可。由于近紅外光譜儀在常規(guī)光纖中有良好的傳輸特性，且分析速度快、非破壞性、多組分多通道同時(shí)測(cè)定等特點(diǎn)，成為流動(dòng)化學(xué)在線分析中的一支主力軍。近年來(lái)，隨著化學(xué)計(jì)量學(xué)、光纖及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，在線近紅外分析技術(shù)正在以驚人的速度應(yīng)用于化工、制藥等在內(nèi)的許多領(lǐng)域，為科研、生產(chǎn)過(guò)程控制提供了一個(gè)十分廣闊的使用空間。
近紅外檢測(cè)儀主要是由于分子振動(dòng)的非諧振性使分子振動(dòng)從基態(tài)向高能級(jí)躍遷時(shí)產(chǎn)生的，記錄的主要是含氫基團(tuán)X-H(X=C、N、O)振動(dòng)的倍頻和合頻吸收。不同團(tuán)(如甲基、亞甲基，苯環(huán)等)或同一基團(tuán)在不同化學(xué)環(huán)境中的近紅外吸收波長(zhǎng)與強(qiáng)度都有明顯差別，NIR光譜具有豐富的結(jié)構(gòu)和組成信息，非常適合用于碳?xì)溆袡C(jī)物質(zhì)的組成與性質(zhì)測(cè)量。
近紅外光譜儀工作原理是，如果樣品的組成相同，則其光譜也相同，反之亦然。如果我們建立了光譜與待測(cè)參數(shù)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系(稱為分析模型)，那么只要測(cè)得樣品的光譜，通過(guò)光譜和上述對(duì)應(yīng)關(guān)系，就能很快得到所需要的參數(shù)數(shù)據(jù)。
歐世盛自主研發(fā)的在線近紅外檢測(cè)器，其波長(zhǎng)范圍1350-2500nm，是被測(cè)樣品近紅外特征光譜最為明顯的區(qū)域，適用于更廣的樣品種類，1000:1的信噪比，滿足檢測(cè)更寬范圍樣品含量。
圖7 某樣品不同含量近紅外光譜圖
1928年印度科學(xué)家拉曼實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單色入射光透射到物質(zhì)中的散射光且與入射光不同的光，即拉曼散射，但受到散射光強(qiáng)度低的影響，拉曼光譜經(jīng)歷了30年的應(yīng)用發(fā)展限制，直到1960年，由于激光技術(shù)的興起，拉曼光譜以激光作為光源，光的單色性和強(qiáng)度大大提高，進(jìn)而使拉曼散射信號(hào)強(qiáng)度大大提高，拉曼光譜技術(shù)才得以迅速發(fā)展。鑒于每種物質(zhì)都有其特征的拉曼光譜，利用拉曼光譜可以鑒別和分析樣品的化學(xué)成分和分子結(jié)構(gòu)，可進(jìn)行未知物質(zhì)的無(wú)損鑒定。拉曼光譜技術(shù)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于化工、化學(xué)、醫(yī)藥、生命科學(xué)等領(lǐng)域，因此在線拉曼光譜將成為流動(dòng)化學(xué)最為重要的在線檢測(cè)器之一。
歐世盛自主開發(fā)的在線拉曼光譜，以785nm激光作為光源，有效提高樣品拉曼光譜強(qiáng)度，適用于更小濃度樣品的檢測(cè)，波束范圍為100-5500cm-1，是不同被測(cè)樣品拉曼特征峰最為豐富的波束范圍，有效擴(kuò)大了樣品檢測(cè)范圍。
圖8 拉曼光譜圖
針對(duì)醫(yī)藥化工領(lǐng)域產(chǎn)品的多樣性及檢測(cè)儀器不同需求，歐世盛公司提供多種在線監(jiān)測(cè)手段，助力實(shí)驗(yàn)室及生產(chǎn)放大工藝實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)分析數(shù)據(jù)檢測(cè)。
3.5 樣品采集模塊
目前流動(dòng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室樣品分析都是由人工定期采集樣品，拿到實(shí)驗(yàn)室用HPLC、GC、MS等常規(guī)檢測(cè)手段進(jìn)行檢測(cè)，以判斷流動(dòng)化學(xué)所合成樣品，是否滿足要求。此種方式，存在效率低，誤差大，占用大量人工，耗時(shí)耗力，且無(wú)法做到檢測(cè)結(jié)果的溯源。歐世盛公司針對(duì)此需求設(shè)計(jì)開發(fā)了樣品采集器，可與HPLC、GC、MS檢測(cè)做到無(wú)縫對(duì)接，根據(jù)不同收集需求，提供了時(shí)間間隔收集、體積收集、與在線檢測(cè)器聯(lián)用實(shí)現(xiàn)閾值收集、斜率收集等多種收集方式，同時(shí)可與高壓恒流輸液泵、微反應(yīng)器溫度、系統(tǒng)壓力自動(dòng)調(diào)節(jié)、在線檢測(cè)器聯(lián)動(dòng)，為優(yōu)化流動(dòng)合成結(jié)果提供有效的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。樣品采集器的成功應(yīng)用，能夠在有效提高工作效率的同時(shí)降低過(guò)程操作誤差，極大減少了人工工作量。
圖9 樣品采集模塊局部圖
3.6 管理系統(tǒng)模塊
流動(dòng)化學(xué)工藝的反應(yīng)類型有成百上千種，反應(yīng)條件的設(shè)置也極其復(fù)雜，一款整體系統(tǒng)管理控制軟件變得至關(guān)重要?；诖诵枨髿W世盛推出了一款全新流動(dòng)化學(xué)專用軟件，此軟件采用模塊化、積木搭建模式，用戶可完全根據(jù)自身流動(dòng)化學(xué)工藝應(yīng)用特點(diǎn)，在軟件中自由搭建流動(dòng)化學(xué)各模塊單元及數(shù)量，包括高壓恒流輸液泵、反應(yīng)體系加熱制冷裝置、壓力控制模塊，在線檢測(cè)模塊，樣品采集模塊等等，同時(shí)可通過(guò)離線仿真模式，模擬流動(dòng)化學(xué)整個(gè)系統(tǒng)工作情況。軟件采用項(xiàng)目管理方式，用戶通過(guò)向?qū)?，指?dǎo)用戶一步步搭建流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)，同時(shí)通過(guò)交互式界面，形象反映出各模塊單元的工作狀態(tài)，如流速、壓力、溫度、檢測(cè)圖譜、收集結(jié)果等。軟件有兩種工作模式可供選擇，即專業(yè)模式，專家模式等，針對(duì)不同用戶需求，如專業(yè)模式，軟件會(huì)提供一些基本組建流動(dòng)化學(xué)素材及一些簡(jiǎn)單使用案例，用戶可參考其提供信息，熟悉了解流動(dòng)化學(xué)，并逐步開始更加深入的應(yīng)用；專家模式，提供了系統(tǒng)參數(shù)優(yōu)化方案，通過(guò)大數(shù)據(jù)分析協(xié)助用戶提高工藝開發(fā)進(jìn)程，將流動(dòng)化學(xué)各?？蓛?yōu)勢(shì)發(fā)揮到極致。
4 小結(jié)
對(duì)傳統(tǒng)工藝的升級(jí)迫在眉睫，新工藝的普及利國(guó)利民，對(duì)當(dāng)下我國(guó)的青山綠水、供給側(cè)升級(jí)變革有著巨大意義。在這之前，我國(guó)的企業(yè)若想做流動(dòng)化升級(jí)，不得不面對(duì)歐美幾百萬(wàn)的設(shè)備，這對(duì)于絕大多數(shù)的企業(yè)是難以起步的，歐世盛公司的一系列研發(fā)成果改變了這一現(xiàn)狀，開發(fā)出的一系列流動(dòng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室裝備。目前已在國(guó)內(nèi)多家科研院所和龍頭企業(yè)展開應(yīng)用。作為實(shí)驗(yàn)室流動(dòng)化學(xué)整體解決方案智能制造商，我們的使命是讓我國(guó)的中小企業(yè)用負(fù)擔(dān)得起的成本，用上跟歐美發(fā)達(dá)國(guó)家企業(yè)同樣專業(yè)的設(shè)備，讓我國(guó)的醫(yī)藥和化工企業(yè)的工藝升級(jí)變得更全面、更徹底！
“上工能濟(jì)”---用科技的力量照亮我們的發(fā)展之道，砥礪前行、普惠濟(jì)世！
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